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創新藥物研發新熱點之糖類藥物研究——訪北京大學藥學院李中軍教授

發布時間:2021-05-13

        糖,是組成生物體的基本物質之一,與蛋白質、核酸并稱為三大生物大分子。然而,由于糖結構的高度復雜性和多樣性,糖類物質的研究進展相對緩慢,從基礎研究到功能解析,甚至包括糖類藥物的開發和應用方面,都遠遠滯后于蛋白質和核酸。近年來隨著糖科學的發展,尤其是寡糖合成手段的進步和各類探針分子的應用,使得糖類的功能逐步得到解析,糖化學與糖類藥物的開發也逐漸成為生命科學與制藥領域的研究熱點之一。



京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室,北京大學藥學院李中軍教授

      

      日前,儀器信息網采訪了日本東京理化的一位重要客戶——北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室,北京大學藥學院李中軍教授,并與李教授聊起了糖化學及糖類藥物的相關研究,以及李教授課題組在教學研究中經常用到的一些儀器設備等,陪同采訪的還有東京理化中國貿易公司,埃朗科技售后服務部技術總監張京明先生。

糖化學相關研究的意義與挑戰

      李中軍教授可以說是一位地地道道的“北醫人”,從1982年開始就讀于北京醫科大學(后并入北京大學)藥學院化學專業,本、碩、博都是在北醫完成,后留校任教從事教學和科研工作,長期以來從事糖化學、糖化學生物學及相關創新藥物的研究。

       對于糖在生物醫藥中的重要作用,李教授引用了兩個重要的例子,一個是人類ABO血型真正的區別其實就是血紅蛋白外面糖鏈結構的差別;另一個是腫瘤細胞的糖鏈結構會發生異常改變,是進行早期腫瘤診斷的生物標記物,同時也是抗腫瘤藥物療效及預后的重要指標。

       而要進行糖的功能研究,首先要解決糖的來源問題,就是寡糖的獲得性。制備純度高、結構清楚的寡糖可以說是影響糖類學科發展的瓶頸,近年來受到越來越多的關注。寡糖的制備方式主要有三種,一種是從天然產物中分離,另一種是酶促法,還有一種就是化學合成法。由于天然產物中的多糖分布不均勻且結構復雜,因此分離難度非常大。而酶促法雖然可行性高,但酶來源受限,價格昂貴。所以寡糖制備大多數采用的是化學合成法。

       傳統的寡糖合成步驟特別長、成本非常高,譬如法國制藥巨頭賽諾菲獲得專利的一個抗凝血肝素類藥物——磺達肝素,可有效用于臨床手術中防治血栓形成或栓塞性疾病,光合成步驟就有60步,每公斤合成成本高達600萬元以上,這種步驟繁瑣且高成本的制備方式嚴重制約了糖類藥物的發展。 

李中軍教授團隊長期關注寡糖合成新方法及快速組裝新策略的研究。譬如,人體內的凝血包括外源性和內源性,外源性凝血可阻止傷口不斷出血,而內源性凝血則容易引起血栓等,肝素類藥物雖然具有出色的抗凝血活性,每年全球銷售額高達數十億美元,但由于其口服無活性,且同時作用于內、外源性凝血,存在潛在出血風險,因此被局限于醫院等專業醫療機構用于臨床手術方面。近年來科學家從天然海參中提取到肝素的結構類似物——巖藻糖基化硫酸軟骨素(FuCS),研究表明FuCS九糖片段具有市售低分子量肝素相當的抗凝血活性,且由于其獨特的化學結構,使其具有口服抗凝活性,且藥理活性機制表明其可選擇性激活內源性凝血通路,因此在出血傾向方面比肝素具有更高的安全性,通過優化改造之后有望發展成為新一代肝素抗凝藥物。 

      李中軍教授研究團隊通過采用降解加修飾的半合成策略,開發了一種可以簡便合成FuCS九糖的化學合成工藝。這一工藝的實現可以提高FuCS的可獲得性,降低目標藥物的獲取難度,合成步驟和成本大大減少,實現了高效、簡潔的寡糖合成,為后期藥物篩選與中式放大提供了最優合成路線,應用前景非常好,目前已實現技術轉讓。除此之外,李中軍教授研究團隊還致力于各種生物活性寡糖的合成及活性評價,基于糖類的天然產物合成及不對稱合成研究以及創新藥物研究等。

糖化學研究的主力——小型儀器

      近年來,糖類藥物的研究越來越熱,由于我國具有豐富的生物資源,糖類藥物來源廣泛,因此在糖類藥物研究方面也取得了一系列的重要進展,相關研究團隊的數量也在逐漸增多。正如李中軍教授所說,20年前國內做糖的沒有一個組織,而現在各類相關學會下面已經有4個糖藥物專委會,由此可見糖藥物在國內的發展速度。而由于糖鏈結構的復雜性,目前獲得糖鏈的主要方法還是提取或化學合成,沒用通用性的合成方法,難以像核酸和蛋白質那樣進行高效、準確的自動化化學合成,也不能像核酸PCR擴增或蛋白質表達那樣大量制備。雖然從2000年左右開始陸續有科學家發明糖的合成儀,但基本上都是一些模型機或驗證設備,還沒有通用的商品化糖合成儀。

       在糖類藥物合成的實驗室研究中,目前用到的基本上都是一些小型的儀器設備,主要包含攪拌器、旋轉蒸發儀、凍干機、真空泵等,而李教授實驗室中有大半的這些儀器設備來自于東京理化。據李教授介紹,他與東京理化儀器的淵源要追溯到上世紀90年代中期,那時候他還在北醫做學生,就開始使用東京理化的旋轉蒸發儀了,而東京理化那時也還沒有正式進入到中國,是通過代理商進行合作的。


左:埃朗科技售后服務部技術總監張京明右:北京大學藥學院李中軍教授


 寄語東京理化     

      對于東京理化的產品,李教授認為最重要的一點就是性價比高,譬如,同樣性能的旋轉蒸發儀,東京理化產品的價格要比歐洲同類產品便宜不少,而且后期的售后服務和維修成本也相當值得稱道。李教授提到,有些國外的大品牌,將儀器售后委托給代理公司,由于代理公司的頻繁變動和工作人員的更換,培訓工作難以到位,有時候售后價格昂貴不說,售后人員的專業性還大打折扣。譬如,隔膜泵有時候真空上不去,明明不一定是膜片的問題,可能只是單向閥需要調整一下,但售后人員一來就要換膜片,且每次報出來的價格都不一樣,四百、五百、六百都有可能。因此長期使用下來,用戶對于這些品牌的后期印象非常差。而在這一點上,東京理化由于在國內設立了多個分支機構(包括生產工廠),在售后方面有穩定的人員保障,能夠提供相對較好的用戶培訓和售后服務。

 此外,東京理化的產品也非常耐用,據介紹,北醫最久的一臺東京理化的旋轉蒸發儀,目前已經使用了20余年,雖然中間也換過配件,但現在仍然還在實驗中為老師和學生們服務。 

      在談到對于當下產品的改進建議上,李教授認為,像旋轉蒸發儀、凍干機等這類儀器,從技術水平上來說,并不是什么高精尖的儀器設備,在功能開發方面其實已經做得非常好了,目前更需要做的其實是用戶培訓。因為很多時候你會發現,其實用戶對于儀器已有功能的了解還是很不夠的。譬如像凍干機的使用,當樣品凍干到一定程度時,凍干速度會越來越慢,而為了保持凍干速率,其實廠商在每個托盤底上都加了一個加熱裝置,通過適當加熱可以提高升華速度,而這個功能很多學生并不知道。因此很多時候學生從外面看產品好像已經干了,結果拿出樣品才發現底部還是有一些冰塊。當然,這個問題目前已經通過歧管瓶的方式解決了。但這個例子充分說明了用戶對于儀器功能的不了解。

后記

      在采訪即將結束的時候,李教授向筆者表示,在提高儀器耐用性方面,特別是對于那些實驗常用的儀器設備,儀器使用者和儀器制造商,雙方都有提升的空間。對于使用者而言,尤其是年輕的科研人員,要掌握正確的儀器設備使用方法。而對于廠商而言,則要不斷提高一些易損件(例如:隔膜泵的膜片、旋蒸儀的密封件等)的耐用性。同時,在儀器功能的開發方面,則應盡可能向簡便、實用方向發展。 




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